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Se manifiesta en la edad adulta como un pie plano cuyo calcáneo se encuentra, paradójicamente en varo. El inicio de su desarrollo está marcado por la osificación tardía del hueso escafoides junto a la compresión lateral de la articulación talonavicular. La compresión asimétrica del hueso inmaduro provoca una deformación plástica que abomba el escafoides en su región dorsal y lo estrecha en sentido anteroposterior. Esta deformidad desvía la cabeza astragalina hacia la rotación externa, lo que fija el calcáneo en inversión. La inversión calcánea se acompaña de su rotación interna, provocando una traslación medial del cuboides visible mediante radiografía y conocida como «signo del cuboides».
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Müller-Weiss aparecen alrededor de los 50 años y con más frecuencia en mujeres. El paciente refiere dolor crónico sobre el dorso del pie y, habitualmente, refiere un historial de fracaso terapéutico. El examen clínico muestra un arco medial descendido y asociado a calcáneo en inversión y tibia rotada externamente. Radiográficamente, es visible un abombamiento dorsal del escafoides en proyección mediolateral, mientras que la visión dorsoplantar muestra su aplanamiento lateral y rotación externa del astrágalo.
